Volvamos al principio, aunque sea de vez en cuando.

No me acaba de convencer la explicación de que todo lo malo que pasa a nuestras arterias es porque aumenta el colesterol.
No acabo de pasar por ese aro, que hoy por hoy en medicina suena casi, casi a herejía.
Si así es pues soy una hereje y sobre todo una rara, ambas cosas debido a que creo que no se explica como Dios manda que si la placa de ateroma es solo de colesterol por qué se da para el infarto vascular sustancias que producen efectos anticoagulantes, y por qué se previene con Sintrom y antiagregantes, que lo que hacen es conservar unas propiedades más "fluidas y reológicas a la sangre"? pues sí, porque el problema está en un proceso inflamatorio que desencadena que mallas de fibrinógeno produzcan trombos.
Trombos que se pueden también desprender y dar origen a émbolos.

El colesterol es el malo de la película, pero en realidad es el malo que pasaba por la escena del crímen, pero no es el asesino, el asesino es la fibrina, el factor VII, y la inflamación en las parades vasculares.
Un día desearía poder escuchar que han encontrado un fármaco sencillo ,antiinflamatorio para las arterias...ese día no sé si la gente seguirá bebiendo tantas toneladas y toneladas de Danacol y otras chanfainas antigrasa.
Ese día sabreos un poco más sobre ateroesclerosis, y probablemente seguiremos viviendo más, los de siempre, no hay que soñar tampoco.

Abajo uno de tantos artículos sobre el complejo mundo de la inflamación endotelial.
y....
!Qué Viva el cerdo!, con perdón.


PD:
No, no son los componentes del gobierno bicéfalo actual en Euskadi nadando de vacaciones por el Bidasoa; son cerditos de toda la vida, honrados hasta el jamón.




Cátedra de Salud Pública.
Enfermedades Crónicas.


Introducción

El fibrinógeno es una glicoproteína dimérica de PM: 340000 Da. Cada monómetro está constituído por tres cadenas polipeptídicas (Aa, Bb, g) unidas por puente disulfuro. Es sintetizado por el hígado y sus valores normales en plasma varían entre 270-300 mg/dl (aprox. un total de 10 grs en sangre). Se cree que 5 grs adicionales están presentes en el líquido extracelular. Tiene una vida media de 3-4 días, un 15% del fibrinógeno plasmático es reemplazado, al día, por medio de síntesis continua. El mecanismo y lugar de su catabolismo no se conoce. Se consume en su conversión en monómetros de fibrina, que una vez polimerizados por trombina, factor XIIIa y calcio, constituyen el esqueleto o soporte del coágulo. De esta forma, el fibrinógeno forma parte del proceso de coagulación sanguínea al intervenir en su fase final.

Su concentración se encuentra elevada en el embarazo y en enfermedades asociadas con inflamación, daño tisular y neoplasias, situaciones en las que se considera un reactante de fase aguda (junto a la proteína C reactiva (P-CR), plaquetas, VSG, ceruloplasmina). Su síntesis es estimulada por hormona de crecimiento, tiroxina, ACTH, sustancias liberadas por procesos inflamatorios y los productos de degradación del fibrinógeno y la fibrina por la plasmina (proteína sanguínea que interviene en el proceso fibrinolítico) (1).

Ese factor hemostático ha sido relacionado con un riesgo aumentado de enfermedad arterial coronaria (EAC), en numerosos estudios en los cuales se demuestra una asociación entre altas concentraciones de fibrinógeno y una mayor probabilidad de aparición de eventos coronarios, ya sea con una enfermedad isquémica de base o no. De la misma manera, bajas concentraciones de fibrinógeno caracterizan a pacientes con bajo riesgo de EAC o periférica (2-11). En estas investigaciones se demuestra que el fibrinógeno es un factor de riesgo, independiente, de la aparición de EAC y su severidad.




Mecanismos de relación del Fibrinógeno con Enfermedad Arterial Coronaria

Los mecanismos a través de los cuales, el fibrinógeno se relaciona con una mayor frecuencia de EAC, son: (a) Efectos rheológicos, (b) Acción sobre plaquetas y (c) Depósitos en paredes vasculares.




Efectos Rheológicos

El fibrinógeno produce un aumento de la viscosidad sanguínea que se expresa mediante un aumento de la velocidad de sedimentación globular, explicado por neutralización de fuerzas electrostáticas que existen en la superficie de los glóbulos rojos, que forman cúmulos de células ("pilas de monedas") con menor superficie expuesta al plasma para oponerse a la gravedad, precipitando más rápidamente. Esto se traduce en cambios endoteliales por modificación del estrés de turbulencia, llevando a un aumento del riesgo de aterosclerosis (por cambio en la expresión de VCAM-1, aumentando la adhesividad del endotelio).




Acción sobre Plaquetas

La interacción entre los niveles altos de fibrinógeno y las plaquetas conduce a un incremento en la adhesión de éstas a la pared vascular y una mayor posibilidad de agregación plaquetaria.


Fibrinógeno e inflamación

El proceso inflamatorio es mediado principalmente por su interacción con leucocitos a través de receptores de superficie (integrinas). Los dos principales receptores de fibrinógeno en la superficie de los leucocitos son Mac-1 (CD11b/CD18, a M b 2) y a X b 2 (CD11c/CD18, p150, 95).

El fibrinógeno también es un ligando de la molécula de adhesión intercelular-1 (MAI-1), y aumenta la interacción entre monocitos y células endoteliales (MAI-1 se comporta como ligando para las integrinas a L b 2 y a M b 2). Además regula en alza y aumenta la concentración de proteínas MAI-1 en la superficie de las células endoteliales, lo que aumenta la adhesión de leucocitos y plaquetas.

Al unirse el fibrinógeno a su receptor integrina en la superficie de los leucocitos se facilita la respuesta quimiotáctica.

El fibrinógeno también está involucrado en la facilitación de la interacción entre células y de las células con la matriz extracelular. Finalmente, podría facilitar la respuesta inflamatoria provocada por biomateriales.

Fibrinógeno y aterogénesis

El depósito de fibrinógeno puede iniciar la aterogénesis y puede contribuir al crecimiento de las plaquetas. El fibrinógeno y sus metabolitos parecen provocar daño y disfunción endotelial. Muchas lesiones ateroscleróticas tienen grandes cantidades de fibrina en forma de trombos murales en la superficie de las placas, en capas dentro de la cápsula fibrosa, en el centro lipídico o distribuida en forma difusa.

Una vez en la íntima arterial, la fibrina estimula la proliferación celular. Los productos de degradación de la fibrina pueden estimular la mitogénesis y la síntesis de colágeno, atraer leucocitos, y alterar la permeabilidad endotelial y el tono vascular. En estadios avanzados la fibrina puede unirse a LDL y favorecer la acumulación de lípidos.

Fibrinógeno y trombogénesis

La trombogénesis está regulada por un estrecho equilibrio entre las vías de la coagulación y la fibrinolítica. Luego de un trauma en la pared vascular se libera tromboplastina del subendotelio. La tromboplastina tisular, en cambio, inicia la vía extrínseca de la coagulación. El contacto de la sangre con una superficie extraña inicia la vía intrínseca de la coagulación.

La vía final común de la cascada de la coagulación involucra la activación de factores X y Xa con la subsecuente activación de protrombina a trombina. Esta es una proteasa que facilita el clivaje de fibrinógeno a monómeros de fibrina, que se unen para formar polímeros. El factor XIII activado facilita la unión de estos polímeros para formar un coágulo estable de fibrina.

El fibrinógeno también participa de la vía final común de agregación plaquetaria.

Determinación de los niveles plasmáticos de fibrinógeno

Los métodos disponibles se clasifican en funcionales y directos. En la primera categoría se encuentran las pruebas basadas en la determinación del tiempo de coagulación, proporcional a la concentración de fibrinógeno. En el segundo grupo se cuantifican en forma directa las moléculas de fibrinógeno, ya sea en forma inmunológica, gravimétrica o por precipitación, si bien estas pruebas no brindan información acerca de la coagulabilidad del fibrinógeno.

Estudios epidemiológicos

De acuerdo con estos estudios, el riesgo de presentar eventos cardiovasculares (enfermedad coronaria isquémica [ECI], accidente cerebrovascular [ACV]) es 1.8 a 4.1 veces superior en sujetos con niveles de fibrinógeno en el tercilo superior que en los del inferior. Hay evidencia preliminar que sugiere que la reducción de los niveles de fibrinógeno en pacientes con niveles elevados y enfermedad coronaria puede ser beneficiosa.

Un metaanálisis de 6 estudios epidemiológicos prospectivos con muestras representativas de la población general concluyó que el fibrinógeno plasmático era un factor de riesgo cardiovascular independiente y que se asociaba con infarto de miocardio (IAM) o ACV. El fibrinógeno se asoció además con factores de riesgo como diabetes, hipertensión e hipercolesterolemia.

En otro metaanálisis que incluyó 22 estudios, el riesgo total estimado de eventos cardiovasculares en sujetos en el tercilo superior fue el doble de los del tercilo inferior. Los niveles elevados de fibrinógeno en plasma se asociaron con aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular tanto en pacientes de riesgo como saludables.

Determinantes de los niveles plasmáticos de fibrinógeno

Influencias genéticas

Los niveles de fibrinógeno podrían estar bajo control genético, ya que al polimorfismo genético le corresponde el 20% al 51% de las variaciones en las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno. Esto indica que el fibrinógeno es un factor de riesgo primario de enfermedad aterotrombótica y no un mero reflejo de ella.

El locus del fibrinógeno comprende 3 genes en el brazo largo del cromosoma 4q23-q32. La mutación -455G/A en la región promotora del gen del fibrinógeno b es una de las variaciones genéticas más importantes que se asocian con niveles elevados de fibrinógeno plasmático.

Influencias extrínsecas

Se vio una relación entre el consumo de tabaco y los niveles plasmáticos de fibrinógeno, así como una relación inversa con el tiempo de cese del hábito de fumar. El consumo moderado de alcohol puede disminuir las concentraciones, y si el fibrinógeno es un factor de riesgo causal de enfermedad cardiovascular, puede ser una de las variables que expliquen el efecto protector del consumo moderado de alcohol en la enfermedad cardiovascular.

Los niveles plasmáticos de fibrinógeno pueden ser modificados a través de cambios en el estilo de vida, y se comprobó que las estrategias que disminuyen el riesgo cardiovascular también bajan los niveles de fibrinógeno.

Algunos de los principales factores que influyen en las concentraciones de fibrinógeno son:

Género. Los niveles de fibrinógeno son superiores en las mujeres de cualquier edad respecto de los hombres.

Edad. Las concentraciones en general aumentan con la edad, probablemente debido a menor tasa de deposición de fibrinógeno.

Indice de masa corporal. Tiene correlación positiva con el fibrinógeno, al igual que la circunferencia de la cintura, la circunferencia de la cadera, y la tasa entre ambas. La disminución de peso disminuye los niveles de fibrinógeno plasmático.

Síndrome metabólico. Se caracteriza por la presencia de uno o más de los siguientes marcadores metabólicos: HDLc < 1.13 mmol/l; triglicéridos ³ 1.80 mmol/l; glucosa ³ 5.5 mmol/l; presión diastólica ³ 90 mm Hg. La obesidad, el mal estado cardiorrespiratorio y el síndrome metabólico se correlacionan entre sí y con anomalías hematológicas. El fibrinógeno plasmático aumenta con el número de los componentes del síndrome metabólico.

Ejercicio. La realización de ejercicios intensos puede inducir el aumento de la concentración de fibrinógeno en ciertos pacientes, por ejemplo con fibrilación auricular o insuficiencia cardíaca crónica estable. La realización de ejercicios en forma regular provoca la disminución de estos valores en personas sanas o enfermas. Esto también mejora el perfil de riesgo coronario por disminución de la presión arterial.

Diferencias estacionarias. Las alteraciones cardiovasculares y cerebrovasculares, los factores de riesgo asociados y la mortalidad muestran variación estacionaria, con un pico en invierno, especialmente en los ancianos. Lo mismo sucede con la concentración de fibrinógeno.

Vitamina C e infección. Una dieta pobre en vitamina C o la presencia de infecciones respiratorias en invierno pueden ser las causas de niveles elevados de reactantes de fase aguda, especialmente fibrinógeno. Además, los niveles de fibrinógeno se correlacionan con varios marcadores de infecciones respiratorias (recuento de neutrófilos, proteína C reactiva, etc.). Ciertos organismos tales como Chlamydia pneumoniae y Helicobacter pylori están implicados en la patogenia de la enfermedad coronaria, y el fibrinógeno puede estar involucrado en la interacción entre estos agentes infecciosos y la enfermedad coronaria.

Factores psicosociales. Hay una aparente correlación inversa entre nivel socioeconómico y enfermedad coronaria, lo que se debería parcialmente a diferencias en la concentración de fibrinógeno. Las indicaciones del ambiente durante la infancia también se asociaron en forma inversa con concentraciones de fibrinógeno en la edad adulta. El trabajo también presenta esta relación.

Estado hormonal. El uso de anticonceptivos orales provoca un aumento en las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno, reversible al dejar de consumirlos. En el caso de la menopausia, aumentan los niveles de factor VIIC, fibrinógeno y colesterol, con mayor riesgo de ECI, lo que se atenuaría con el uso de terapia de reemplazo hormonal, si bien son puntos de controversia.

Tabaquismo. Se asocia con mayores niveles de fibrinógeno en plasma, que podría mediar en parte los efectos cardiovasculares adversos de este hábito. Los fumadores pasivos no están exentos de riesgo. El tabaco provoca reacción inflamatoria en los bronquios y alvéolos así como en los vasos del parénquima pulmonar. Esto aumentaría la producción de citoquinas, las que regulan la síntesis de proteínas de fase aguda, entre ellas el fibrinógeno. El tabaquismo potencia la trombosis.

Alcohol. El consumo moderado parece disminuir las concentraciones de fibrinógeno, lo que se explica parcialmente por los efectos que tiene el alcohol en los factores de la coagulación.

Fibrinógeno: ¿causa o efecto?

Los estudios demostraron que el fibrinógeno es un factor de riesgo independiente y modificable de enfermedad coronaria, si bien en personas con enfermedad vascular establecida, habría que evaluar la fuerza de esta relación causal, relacionando concentraciones de fibrinógeno con gravedad de la enfermedad, pronóstico y tratamiento.

El escenario clínico

En algunos estudios las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno se correlacionan en forma positiva con la gravedad de la enfermedad coronaria: es mayor en pacientes con angina inestable o vasoespástica grave que con angina estable. Esta concentración además tiene consecuencias pronósticas, ya que es fuerte predictora de enfermedad coronaria y de fallecimiento, así como de aterosclerosis coronaria acelerada. Parte del efecto benéfico de los fibratos (y posiblemente de las estatinas) podría deberse a que disminuyen los niveles de fibrinógeno.

El fibrinógeno se asocia con otros factores de riesgo conocidos de enfermedad cardiovascular (tabaquismo, edad, obesidad, hipertensión y diabetes), y la elevación de los valores plasmáticos de fibrinógeno puede ser el mecanismo por el que estos factores ejercen su efecto. Los niveles de fibrinógeno están aumentados en personas con antecedente familiar de enfermedad coronaria prematura.

Fibrinógeno como reactante de fase aguda

El fibrinógeno es una proteína de fase aguda, por lo que puede aumentar en la inflamación y la necrosis tisular (ACV, IAM), y es probablemente más específico de enfermedad vascular que otros reactantes como la proteína C reactiva.

Variación genética en el fibrinógeno plasmático: ¿una relación causal?

Las variaciones en el gen del fibrinógeno pueden tener consecuencias en el pronóstico del paciente con alteraciones vasculares (mayor riesgo de enfermedad aterosclerótica periférica, mayor susceptibilidad a embolizaciones, menor sobrevida luego de ACV, etc.). De todos modos quedan muchas preguntas por responder, esencialmente si es un polimorfismo en particular el que predispone a enfermedad aterosclerótica y, de ser así, si esto estaría mediado por el aumento del fibrinógeno o por un mecanismo asociado. Estudios en gemelos sugieren que el ambiente puede tener gran influencia.

Conclusiones

Existe una asociación definitiva entre fibrinógeno y aterotrombogénesis. Las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno se correlacionan en forma positiva con casi todos los otros factores de riesgo cardiovascular, y pueden ser el mecanismo común por el que los factores de riesgo predisponen a los eventos cardiovasculares.

El fibrinógeno plasmático es modificable al menos en parte, por cambios en el estilo de vida. Los polimorfismos del gen del fibrinógeno pueden modificar el efecto de las influencias externas en el fenotipo final (por ejemplo, riesgo vascular) más que afectar en forma directa el riesgo de la enfermedad a través de los niveles plasmáticos de fibrinógeno. Es necesario además considerar interacciones genéticas y ambientales.

Ref : INET, SAMET, CLMED

Resumen objetivo elaborado por el
Comité de Redacción Científica de SIIC
en base al artículo original completo
publicado por la fuente editorial.

Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC)
2002


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